Frații efectuează tehnica alchimică interzisă a transmutației umane în efortul de a o reînvia atunci când Trisha moare de ciuma. În consecință, transmutarea se întoarce înapoi și, în lege, cu schimb egal, piciorul stâng și întreg corpul lui Edward al lui Alphonse sunt distruși. Edward își pierde brațul drept pentru a salva sufletul lui Alphonse, legându-l cu un sigiliu de sânge într-o armură. Roy Mustang îl invită pe Edward să devină o metodă de restaurare a corpului lui Alphonse pentru a fi cercetat de un alchimist de stat. Edward triumfă, devenind numele conform membrelor sale post protetice, Fullmetal Alchemist.
Trei ani mai târziu, Elrics caută legendara Piatră filosofală pentru a-și realiza scopurile. Marcoh își trimite notițele pentru a fi găsite de ei, totuși ei învață că factorul esențial pentru a face cu adevărat Piatra este sacrificiile umane. Amicul lui Mustang, Maes Hughes, își continuă cercetările, dar este împușcat cu o invidie deghizată pentru găsirea strategiilor Homunculi.
Văzând cu Izumi, Elrics află că transmutația umană a fost comisă de ea asupra copilului ei născut mort. Homunculus necinstiți Greed îl capturează pe Alphonse, dar este salvat de președintele lui Amestris, regele Bradley, care s-a dovedit că funcționează ca homunculus Wrath. Lăcomia este astfel topită și reabsorbită în interiorul Tatălui originator al Homunculilor. Winry și Elrics se întorc în Central City pentru a merge cu Hughes, dar află de moartea lui. Locotenentul Maria Ross este acuzat de omuciderea lui Hughes, dar se pare că este ucisă de Mustang. Cu toate acestea, Edward află că plecarea lui Ross a fost organizată astfel încât să poată fi introdusă ilegal de Mustang din Statele Unite la Xing, ajutată de prințul Xingese Ling Yao. Hohenheim este reunit de către Edward, dar îl disprețuiește pentru absența lui îndelungată la reședință.
Pe măsură ce narațiunea avansează, Homunculii sunt întâlniți de protagoniști în mod repetat. Mustang ucide pofta; Mustang și Ling îl captează pe Gluttony, totuși el ajunge să-și consume Invidia în nulul său și Edward, burtă ca Ling. Gluttony îl duce pe Alphonse să-l întâlnească pe tatăl, dar Ling se transformă chiar într-un homunculus, în special cel mai nou avatar al lui Greed, când ceilalți scapă din burta lui Gluttony. Elrics sunt eliberați pentru a-și continua urmărirea, cu condiția ca tatăl să nu se opună lor.
Găsind un tunel subteran sub Briggs, generalul Olivier Armstrong găsește că Father and the Elrics a creat un grup național de transmutare și intenționează să le ofere cetățenilor săi astfel încât să poată ajunge la divinitate. Lăcomia își revine trădează amintirile tatălui și ale sinelui său anterior, făcând echipă cu după și Edward, slujitorii himere ai lui Kimblee Hohenheim. Hohenheim le dezvăluie fiilor săi în mod individual că nu este muritor, transformat chiar într-o piatră filozofală vie de către tatăl cu patru sute de ani în urmă.
Sosește Ziua Făgăduinței și Tatăl se pregătește să-și înceapă strategia având o eclipsă și pe cei care au încercat transmutarea umană ca sacrificii esențiale. Diferiții protagoniști intră în conflict cu slujitorii Tatălui, toți Homunculii expirând. În urma unui Mustang forțat, precum și a lui Elric, Izumi și Hohenheim sunt adunați, deoarece tatăl activează transmutația națională. Cu toate acestea, Scar și Hohenheim îi activează pe Amestrieni pentru a fi salvați prin contramăsuri. Lăcomia este distrusă de tată, deși tata se confruntă deasupra pământului, unde protagoniștii luptă cu el pentru a-și uza Piatra Filosofală.
Alphonse, a cărui armură este aproape distrusă în urma ultimului conflict împotriva Tatălui, își dă spiritului să recâștige brațul drept, care, la rândul său, distruge Piatra Tatălui, trimițându-l înapoi la Poarta eterica a Adevărului a lui Edward. Edward își pierde puterea de a face alchimie pentru a recupera sufletul și corpul lui Alphonse. Hohenheim vede mormântul în care moare având un rânjet de Trisha.
